近日，Biospace对2021年一年来生物制药行业主流领域，临床大事件、新的生物技术公司做了一个梳理。成功案例：新冠预防疫苗的接种仍然是控制病毒性疾病传播的最有效手段之一，2021年多款COVID-19疫苗/药物获得了监管批准和紧急使用授权。辉瑞/BioNTech是第一批获得全面批准的疫苗开发商，Moderna和强生公司紧随其后，18岁及以上人群中获得了紧急授权。此外，今年9月，FDA和美国疾病控制与预防中心（CDC）推荐了加强针的使用。尽管有一些新冠疫苗取得了成功，但也有一些遭遇了挫折。2021年初，默沙东宣布停止开发其COVID-19候选疫苗V590和V591的开发，原因是在一项Ⅰ期临床研究中发现，这两款候选疫苗所诱导的免疫反应远低于COVID-19自然感染及其他COVID-19疫苗。10月份，mRNA领域的另一家巨头CureVac公司宣布撤回其新冠疫苗CVnCoV在欧洲的上市申请。原因是，在6月报告的Ⅱb/Ⅲ期临床试HERALD研究中发现，CVnCoV对47%的人群具有保护力，未达到预设的主要终点。且显著低于同类mRNA新冠疫苗的保护力（Moderna、辉瑞/BioNTech）。2021年6月，基于一个备受争议的替代终点，Aduhelm获得了FDA批准上市，成为18年来第一种被批准阿尔茨海默病药物。虽然获批以来争议不断，但AD治疗药物开发似乎也算开启了新篇章。Aduhelm获批大约两周后，几款AD治疗药物接连迎来了积极进展，渤建/卫材的Lecanemab及礼来的donanemab相继获得FDA授予的突破性治疗认定(BTD)。虽然在次要终点上有不同发现，但BioMarin的Voxzogo还是得到顺利获得FDA批准（去年11月），成为首款侏儒症患者治疗药物。在成功Ⅲ期临床中特别值得注意的是阿斯利康一款针对COVID-19的新冠抗体疗法Evusheld。在PROVENT III期暴露前预防试验中发现，与安慰剂相比，Evusheld组中出现症状性COVID-19的风险在统计学上的显著降低，对COVID-19的防护至少持续了6个月。另外，Evusheld的耐受性良好。基于PROVENT ，Evusheld获得了FDA授予的紧急使用授权，作为首个用于COVID-19暴露前的预防疗法。9月中旬，一家名为Theravance的公司宣布其心脏药物--安普洛西汀症状性神经源性直立性低血压（nOH）III期临床遭遇了重大失败，试验未能达到主要终点。这个试验的失败也使得整个研发部门遭受了牵连，消息公布后不久Theravance表示会消减了75%的员工，并把将研发重点转移到公司的呼吸系统疾病产品组合上。渐冻症仍然是难以攻克的顽疾。Brainstorm Cell Therapeutics公司研发的一款干细胞疗法NurOwn被认为是探索ALS新治疗可能性的重要方向。但在2月，Brainstorm收到了FDA发出的一封完整回复函（CRL），认为其III期临床数据不足以支持提交新药上市申请。10月，Idorsia宣布其治疗法布里病的lucerastat在III期临床MODIFY中未能达到主要终点，接受lucerastat治疗后未能减少患者神经性疼痛。现在，lucerastat仍在巨大的不确定性中摸索前进。基因编辑的进展是基因治疗领域是2021年的一大亮点，许多公司都披露了积极进展。6月，Intellia/Regeneron首次报告了其体内CRISPR/Cas9基因编辑药物NTLA-2001临床I期试验数据。试验显示，静脉给药28天后低剂量组TTR表达水平平均降低52%，高剂量组TTR表达水平平均降低87%。另外，给药28天后，并没有出现严重不良事件，且没有NTLA-2001剂量相关的脱靶事件发生。10月，另一家公司LogicBio取得了类似的突破，LogicBio报告了其在甲基丙二酸血症（MMA）儿童患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的初步结果，试验观察到，患者体内，检测到与特异性基因编辑和蛋白表达相关的生物标志物白蛋白-2A的表达，该试验为首次对儿童体内进行基因编辑的里程碑事件，进一步证明了CRISPR基因编辑的治疗潜力。相比该领域取得的进步，其遭受的挫折更为常见。由于安全问题，2021年一系列基因治疗临床试验被叫停。今年8月，Bluebird Bio表示FDA叫停了eli-cel的临床试验，原因是一名CALD男孩患者在接受eli-cel治疗后被诊断出患有骨髓增生异常综合征（MDS）。9月，安斯泰来的重要资产--X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）基因疗法AT132报告了第四例不同寻常的死亡案例。一位低剂量组患者接受治疗后也死亡了。在AT132给药后数周内，观察到该位患者肝功能(LFTs)异常。目前，安斯泰来已停止AT132临床试验ASPIRO。基因疗法的前景是巨大的，但随之而来的挑战亦是不容轻视。基因疗法的存在的高剂量毒性，致癌性等都是当下面临的主要临床应用风险问题。自CTLA-4和PD-1分别于2011年和2014/15年问世以来，围绕免疫肿瘤学的开发已经发展了十年。PD-1抑制剂Keytruda继续在新的适应症中获得批准。PD-1不断向前走的同时，新的免疫检查点已露锋芒。TIGHT、LAG3等新兴免疫检查点得到了广泛关注。2021年3月25日，BMS报告了LAG-3抗体Relatlimab首个成 III期临床数据，Relatlimab联合Opdivo治疗转移性黑色素瘤的Ⅲ期临床达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。最近发表在《国家综合癌症网络杂志》对自2008年到2017年该机构赞助开展的362项随机III期肿瘤学试验进行了调查，结果发现，超过80%的肿瘤药物在进入Ⅲ期阶段未能验证其延长患者生存期。典型的包括2021年未能达到目标的癌症疗法包括诺华的canakinumab，该药物正在与Keytruda和化疗联合用于非小细胞肺癌 (NSCLC)；Rafael Pharmaceuticals癌症代谢药物devimist，与FOLFIRINOX联合作为胰腺癌的一线疗法时未能提高生存率；以及ERYTECH的Eryaspase，未达到二线晚期胰腺癌总生存期的主要终点。今年最独特的生物制药属于Orna Therapeutics，这家位于环状RNA的初创企业于2月首次亮相，融到了1亿美元。一家将人工智能应用于基因治疗的生物技术公司Dyno Therapeutics受到了广泛关注，该公司利用AI来加速其基因治疗载体的开发，旨在使基因治疗更安全，更有效，今年在IPO融到2.2亿美元。工程调节性T 细胞是另一个炙手可热的领域，一家名为的GentiBio公司在8月成立，A轮融资1.57亿美元（年度最大的A轮融资之一），GentiBio旨在利用工程调节性T细胞 (Tregs)以恢复免疫耐受。基因编辑领域催生了一个新玩家Prime Medicine，该公司于7月以3.15亿美元的大额融资揭开面纱，Prime公司的技术通过寻找基因突变基因组中精确的位置，制对毒性或不必要的细胞变化的担忧。每一款新药开发都是极高风险项目。许多公司在2021年被迫重新评估。比如，十月，在最近推出的两种胆固醇药物未能在市场上获得吸引力之后，一家名为Esperion宣布裁员40%，并大幅降低运营成本。Athira Pharma在2021虽然没有遭遇药物研发失败，但在公司前首席执行官Leen Kawas在6月份临时休假后，公司的诚信和领导力受到外界质疑。参考出处：
1.https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing
2.https://www.biospace.com/article/biggest-biopharma-successes-and-flops-of-2021/
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